Wetenschap
Foute genen laten zwijgen
Biochemisch kunst-en-vliegwerk moet gaan voorkomen dat Huntington-patiënten het stofje aanmaken dat hen uiteindelijk doodt. De eerste proeven met mensen zijn al begonnen.
donderdag 24 januari 2019
Doordat hun hersencellen sterven, verliezen Huntington-patiënten zowel geestelijke vermogens als controle over de spieren.

De ziekte van Huntington is een tijdbom in je DNA. Als je drager bent van het verkeerde gen, zul je er ooit – genetici kunnen zelfs vrij aardig aangeven wannéér precies – aan ten onder gaan. Hersencellen gaan dood, en daarmee verliest de patiënt zowel geestelijke vermogens als controle over de spieren. Uiteindelijk is het niet eens zozeer de ziekte zelf die doodt; patiënten sterven aan verslikking, ongelukkig vallen, longontstekingen of hartfalen. Ook zelfmoord komt relatief vaak voor; de ziekte is namelijk ongeneeslijk.

Tenminste: vooralsnog.

‘Er bestaan al middelen die de symptomen helpen verminderen, maar er zijn nu ook meerdere farmaceutische bedrijven die werken aan een behandeling die de ziekte zelf aan moet pakken’, vat Jana Miniariková de situatie samen. De moleculair biologe deed onderzoek bij het Amsterdamse gentherapiebedrijf UniQure, waarop zij donderdag hoopt te promoveren.

Misbaksels

Alle bedrijven die Huntington willen behandelen, proberen op de een of andere manier het mechanisme achter die ziekte remmen. Dat mechanisme is in wezen heel simpel. Er is één gen waarmee iets mis is. Dat stukje DNA wordt vertaald naar een RNA-molecuul, en met behulp van die RNA-code bouwt de cel een eiwit. Dat eiwit heet huntingtine, en de dragers van het Huntingon-gen maken een foute versie van dat eiwit aan. Die foute eiwitten vouwen niet zo netjes op als de gezonde versie, en klonteren samen. Er zijn manieren om dit soort misbaksels op te ruimen, maar die werken hier niet snel genoeg. Wat die klontjes vervolgens precies doen is onduidelijk, maar het eindresultaat is dat niet: Huntington-patiënten vergiftigen zichzelf, langzaam maar zeker.

‘Het doel van UniQure is een eenmalige behandeling die de hoeveelheid foute huntingtine in de hersenen verlaagt, door die productie te remmen’, vertelt Miniariková.

De methode brengt een klein stukje RNA in de cel, dat bindt aan het RNA dat van het huntintine-gen wordt afgeschreven. Dat zorgt er vervolgens voor dat het grotere huntingtine-RNA in stukken wordt geknipt. Cellen gebruiken zelf ook zulke micro-RNA gene silencing als een van de mechanismen die te bepalen welke genen er nou echt eiwit mogen opleveren. Deze aanpak maakt daar gebruik van, en wijst als het ware een tuinman op het onkruid in de tuin als het nog aan het ontkiemen is.

Barrière

Volgende probleem: hoe krijg je die micro-RNA’s in de cellen? Het menselijk lichaam in het algemeen en de hersenen in het bijzonder zijn voorzien van een hele serie fysieke en biochemische barrières die dit juist moeten voorkomen. Wat je eigenlijk nodig hebt is een soort superklein machientje dat een cel kan binnendringen, en dan daar ervoor kan zorgen dat de cel zélf de micro-RNA’s gaat maken.

Dat bestaat. Het heet: virus. UniQure gebruikt een onschuldige virusvariant die AAV heet, en die wel vaker wordt gebruikt om iets bij cellen naar binnen te krijgen.

Dus dit is het plan: een arts injecteert virussen in het centrale zenuwstelsel, die verspreiden zich over de cellen en remmen de productie van huntingtine, het lichaam ruimt de al bestaande huntingtine-klontjes op, en de patiënt krijgt minder Huntington-klachten.

Proefdieren

Dat is het soort plan waarmee de overheid je niet eens in de buurt van een patiënt laat komen. Niet zonder dat je jaren werk hebt verricht om in elk geval aannemelijk te maken dat het zou kunnen werken. Je begint met proeven in celkweken, en als blijkt dat het daar werkt, ga je met proefdieren aan de slag. Miniariková deed proeven met speciale muizen en ratten die het foute huntingtine-eiwit aanmaken, en de resultaten waren positief genoeg voor verder onderzoek: na behandeling zitten er minder klontjes in de rattenhersenen. ‘De aanpak is werkzaam, en vooralsnog zien we geen negatieve effecten’, vat de Slowaakse haar onderzoek samen.

Dat is eigenlijk wel opmerkelijk. Verreweg de meeste Huntington-patiënten hebben een gezonde en een foute variant van het huntingtine-gen: eentje van elke ouder. De micro-RNA’s blokkeren beide versies. Huntingtine speelt verschillende rollen in het lichaam, en als je het gen gewoon weghaalt bij muizen sterven ze nog voor de geboorte. Kan je dat ongestraft blokkeren? ‘Als je het gen remt bij volwassen apen, muizen of schapen, zie je geen problemen. Bij muizen gaat de spierbeheersing erop vooruit. Blijkbaar is het eiwit vooral belangrijk tijdens de ontwikkeling. ‘We blokkeren het gen ook niet volledig, we zorgen alleen voor een veel lagere expressie’, vult Miniariková aan.

Mede op basis van haar resultaten heeft UniQure verdere proeven gedaan. Het bedrijf is nu bezig met het voorbereiden van een eerste proef bij mensen; die zou dit jaar moeten beginnen.

Vlag nog niet uit

Even voor de duidelijkheid: ‘beginnen met testen in mensen’ betekent niet dat bij Huntington-patiënten nu al de vlag uit kan. De zogeheten klinische trials bestaan uit drie fasen, waarbij fase 1 eigenlijk uitsluitend is bedoeld om te kijken of een behandeling überhaupt veilig genoeg is om in verdere fases te kunnen onderzoeken of het werkt. In elke fase valt een groot gedeelte van de onderzochte stoffen af. Elk medicijn dat de afgelopen decennia op de markt is gekomen was de winnaar in een slopende afvalrace waarin gemiddeld zo’n 94 van alle honderd deelnemers zijn afgewezen. Of datzelfde slagingspercentage ook geldt voor nieuwe trucs als micro-RNA-lancerende virussen, valt nu nog niet te zeggen; ze zijn nog te nieuw.

Aan de andere kant: zelfs als deze UniQure-aanpak het niet haalt, zijn er ook nog concurrenten aan het werk. Miniariková: ‘Het veld is zich nu echt aan het openen voor behandelingen die zich op de oorzaak richten. Bij Huntington weten we precies wat die oorzaak is, dat maakt het vinden van een oplossing een stuk gemakkelijker.’

Jana Miniariková

MicroRNA-based gene therapy for Huntington’s disease: Silencing the villain

Promotie is 24 januari